CFS ja sidekudos
Krooninen väsymysoireyhtymä yhdistyy hyvin vahvasti nivelten yliliikkuvuuteen. Hyvin moni CFS-potilas sairastaa aiemmin harvinaissairautena pidettyä Ehlers-Danlosin oireyhtymää. On jopa esitetty, että kaikilla CFS-potilailla olisi vähintään lievempiä tämän tyyppisiä kollageenipoikkeavuuksia (sivuston ylläpitäjän empiiriset kokemukset CFS-tapaamisista tukevat tätä uskomusta). On useita teorioita siitä, mistä tämä yhteys johtuu ja kyse voi olla niiden kaikkien yhteisvaikutuksesta. On mahdollista myös, että CFS pahentaisi yliliikkuvuutta entisestään.
EDS:ään liittyy usein tuntemattomasta syystä synnynnäisiä immuunipuutoksia (esim. IgG-alaluokkapuutokset) - tätä tietoa ei ole julkaistu lääketieteellisessä kirjallisuudessa, mutta se löytyy mm. useiden suomalaislääkärien EDS-aiheisista kalvoesityksistä. Immuunivajeet voisivat lisätä CFS:n takana olevien infektioiden riskiä. EDS:ään liittyy myös autonomisen hermoston toimintahäiriöitä. On esitetty, että yliliikkuvuus ja verenkierron ongelmat ylirasittavat elimistöä ja etenkin sympaattista hermostoa, mistä seuraa CFS. Myös suoliston läpäisevyys voi EDS:ssä olla lisääntynyt, ja tämä voi lisätä esimerkiksi autoimmuunisairauksien riskiä.
Toisaalta pelkkä EDS:kin aiheuttaa usein CFS:ää muistuttavia oireita, ja joskus CFS-diagnoosi voi olla väärä.
Ehlers-Danlosin syndrooma
Kollageeni on tärkeä sidekudoksen rakennusaine. Sidekudossairauksilla tarkoitetaan usein autoimmuunisairauksia kuten SLE (systeeminen lupus), mutta termi voi viitata myös Ehlers-Danlosin syndrooman kaltaisiin geneettisiin, tulehduksettomiin sairauksiin. EDS:ään liitetään nivelten yliliikkuvuus, mutta se on paljon muutakin. Viallinen kollageeni vaikuttaa elimistössä moneen asiaan. Lihakset voivat olla voimattomat ja väsyvät ja kipuilevat herkästi. Maha ja suolisto oireilevat, voi olla niin ripulia, ummetusta, vatsakipuja, pahoinvointia kuin gastropareesiakin. Verisuonet ovat liian löysät, eivät jaksa pysyä riittävän supistuneina, ja verenpaine on helposti liian alhainen. Iho on usein kauniin kuulas ja nuorekas, mutta se voi rikkoutua helposti, arpeutuu rumasti ja siihen iskee helposti monenlaisia ihosairauksia, joille ei aina löydy edes selkeää diagnoosia. Mustelmia voi tulla todella helposti. Wikipediasta löytyy pidempi, joskaan ei läheskään kattava, lista erilaisia EDS:n oireita ja komplikaatioita.
EDS:ää on pidetty pitkään hyvin harvinaisena sairautena (1/10 000), mutta monet uskovat, että se on todellisuudessa vain alidiagnosoitu. Esimerkiksi Suomen johtava EDS-asiantuntija Harri Hämäläinen on sanonut uskovansa, että potilaita on Suomessa tuhansia. CFS-verkon ylläpitäjä uskoo vielä suurempaan määrään, jopa pariin prosenttiin ihmisistä, riippuen tietenkin kriteereistä. Osalla sairaus voi olla niin lievä, ettei se riitä virallisen diagnoosin saamiseen, varsinkin sen jälkeen, kun EDS:n alaluokittelu ja diagnostiset kriteerit uudistettiin vuonna 2017. Yhdysvaltalaisen harvinaissairausjärjestön blogissa esitettiin hiljattain väite 10 miljoonasta EDS:ää sairastavasta Yhdysvalloissa. Tämä vastaisi noin kolmen prosentin esiintyvyyttä.
EDS:ää on useita eri tyyppejä, joista useimmat ovat äärimmäisen harvinaisia ja vain muutamia kymmeniä tapauksia tunnetaan koko maailmassa. Tärkeimmät tyypit ovat hypermobiili tyyppi sekä klassinen tyyppi, johon liittyy erityisesti ihon poikkeavuus, kuten venyvyys. Joillain esiintyy piirteitä useista eri tyypeistä. On syytä huomioida ja poissulkea myös harvinaisempi vaskulaari-EDS, jossa verisuonet ovat hyvin hauraita ja spontaanit verenvuodot johtavat kuolemaan usein jo keski-ikään mennessä.
Useimpien EDS-tyyppien on katsottu johtuvan yleensä mutaatioista kollageenigeeneissä kuten COL1A ja COL5A (vaikka viime vuosina tämä "yleensä" on kyseeanalaistettu). Mutaatioita voi olla erilaisia ja sairauden vaikeusasteeseen vaikuttavat myös monet muut geenit. Koska kaikista EDS-muodoista mutaatioita ei ole löydetty, on esitetty, että osa muodoista ei välittyisi geneettisesti vaan epigeneettisesti, eli geenien ilmentymisen ja esimerkiksi DNA:n metylaation kautta. EDS:n katsotaan kuitenkin olevan periytyvä sairaus ja yleensä suvussa on monella vastaavia oireita, toisilla lieviä ja toisilla vaikeampia. Myös luustonhaurastumissairaus osteogenesis imperfectaa esiintyy usein EDS-suvuissa.
Kuriositeettina monella EDS- ja CFS-potilaalla on sidekudospoikkeavuuksille tyypilliset kasvonpiirteet, kuten sirot, säännölliset piirteet, suuret, pyöreät silmät (joissa usein raskaat luomet), pieni leuka, ulospäin törröttävät ylähampaat, pienet korvat ilman nipukoita, näyttää 10-20 vuotta nuoremmalta. Vaskulaari-EDS:ssä on usein vielä selkeämmät kasvonpiirteet, jotka voivat joskus olla jopa "humanoidimaiset" - suuri otsa, pieni leuka, kapea nenä ja huulet ja suuret mulkosilmät. Joillain silmät taas ihopoimun takia näyttävät kapenevat selvästi ylhäältä ulkoreunastaan tai silmän yläkaari näyttää paljon pyöreämmältä kuin alareuna.
Viime vuosina on esitetty useita teorioita siitä, miksi EDS:n kanssa esiintyy niin valtava kirjo eri sairauksia, ominaisuuksia ja jopa persoonallisuudenpiirteitä. Ns. RCCX-moduuliteoria esittää, että useita vierekkäisiä geenejä periytyy yhtenä rypäksenä. Tästä ei kuitenkaan ole vielä tutkimusnäyttöä. Myös tuoreehko tutkimushavainto tryptaasiin liittyvien geenimutaatioiden yhteydestä nivelten yliliikkuvuuteen ja esim. CFS-tyyppisiin oireisiin selittäisi osan sairausspektristä. Näistä teorioista lisää CFS-verkon ylläpitäjän blogikirjoituksessa.
EDS:n kanssa esiintyviä sairauksia
EDS lisää hyvin voimakkaasti CFS:n riskiä, mutta myös joidenkin muiden sairauksien, etenkin fibromyalgia, jotkut autoimmuunisairaudet, astma ja muut allergiset sairaudet, mitä ilmeisimmin myös krooninen borrelioosi ja homesairaudet (kenteies immuunipuutoksien kautta). Autoimmuunitaudeista EDS lisää selvästi etenkin keliakian ja Crohnin taudin riskiä. Yliliikkuvat nivelet ja CFS:n kaltaiset oireet siis viittaavat CFS:ään, mutta eivät sulje muita sairauksia pois.
EDS-potilailla on useiden tutkimusten mukaan paljon enemmän ahdistusta kuin muilla ihmisillä. Syynä lienee autonomisen hermoston häiriöt: elimistö voi tulkita vaikkapa sydämentykytyksen ahdistukseksi. Joissain tutkimuksissa on havaittu yhteyksiä myös muihin psyyken sairauksiin, kuten masennus, pakko-oireinen häiriö (OCD), persoonallisuushäiriöt ja tyypin II kaksisuuntainen mielialahäiriö.
EDS:ssä voi esiintyä syöttösolujen (mast cell) liiallista aktivoitumista, joka tunnetaan nimellä MCAS, eli mast cell activation syndrome. Siihen voi liittyä allergiatyyppisiä oireita, suolisto-oireita, uupumusta, sydänoireita ja se sekoittuu helposti myös CFS:ään. Suomessa tämä vaiva on lähes tuntematon. Monella CFS:ää sairastavalla on myös syöttösolutauti.
Arnold-Chiarin epämuodostuma on eräänlainen pikkuaivojen tai aivorungon yleensä synnynnäinen tyrä, joka EDS:ää sairastavilla on muita yleisempi. Sen oireet muistuttavat CFS:ää (ja etenkin MS-tautia), mutta siihen voi liittyä erityisen paljon kurkun ja niskan oireita, kuten niskakipua, yskää, äänen käheyttä, hikkaa, nielemisvaikeuksia, ja oksennusrefleksin puuttumista. Hoitona on leikkaus.
Dysautonomia tarkoittaa autonomisen hermoston toimintahäiriöitä. Niissä yleistä on, että olo heikkenee pystyasennossa ja vointi on paras makuuasennossa. Yleisiä esimerkkejä ovat ortostaattinen hypotensio eli verenpaine laskee pystyyn noustessa ja POTS eli postural orthostatic tachycardia syndrome, jossa sydämen lyöntitiheys kiihtyy liikaa pystyasentoon noustessa. Molemmat ovat erityisen yleisiä EDS:ää sairastavilla ja sekoittuvat erityisen helposti CFS:ään. On tosin esitetty, että itse CFS:kin olisi dysautonomia. POTS:n ja CFS:n ero voi joskus olla häilyvä.
Joidenkin lähteiden mukaan EDS lisäisi myös MS-taudin riskiä. Tästä ei kuitenkaan ole selkeää tieteellistä näyttöä (eräässä tutkimuksessa MS-potilailla EDS todettiin tavallista yleisemmäksi, mutta yleisyys oli silti vain 1/500), eikä sivuston ylläpitäjä ole huomannut tällaista käytännössä, vaikka tuntee myös paljon EDS-potilaita ilman CFS:ää. Tietysti jos riski on vain aavistuksen koholla, sitä ei välttämättä käytännössä havaitse, koska MS-tauti on varsin harvinainen.
Epilepsia on EDS:ssä tavallista yleisempi, vaikkakaan ei läheskään yhtä yleinen kuin jotkut muut sairaudet. Yhdeksi syyksi on esitetty tilaa nimeltä periventrikulaarinen heterotopia, jossa aivosoluja jää sikiöajalla aivojen vääriin osiin. Kyse voi olla myös muunlaisesta aivojen rakenteellisesta poikkeavuudesta. Osalta potilaista ei löydy mitään poikkeavuuksia aivoista ja silloin epilepsian ennuste on yleensä erittäin hyvä; moni pystyy lopettamaan lääkityksen kokonaan.
Aspergerin syndrooma ja muut autismin muodot yhdistyvät voimakkaasti kollageenipoikkeavuuksiin, vaikka syy tähänkin on epäselvä. Asperger onkin hyvin yleinen CFS-potilailla. Monet EDS-ihmiset saavat autistisia lapsia, vaikka eivät itse olisikaan selvästi autistisia. Syiksi on esitetty mm. MTHFR-mutaatioita, aivojen poikkeavaa rakennetta sekä raskaudenaikaista hapenpuutetta (kun kohtu on puristuksissa). Kyse voi olla myös siitä, että autismi- ja EDS-geenit periytyvät usein yhdessä.
Hyvänlaatuinen hypermobiliteetti
Hyvänlaatuinen hypermobiliteetti (M35.7) eli hypermobiliteettioireyhtymä eli HMS on diagnoosi, jonka katsotaan usein olevan hypermobiilin EDS:n lievä muoto. Erona pidetään yleensä sitä, että EDS-potilas kärsii selvästi sairautensa aiheuttamista oireita, HMS-potilas taas vain vähän. Kuitenkin EDS voi iän (tai raskauden) myötä pahentua vähitellen tai yhtäkkiä, joskus jopa keski-iän jälkeen, joten HMS voi "muuttua" EDS:ksi. Ja toisaalta HMS-diagnoosissa ei yleensä oteta huomioon komorbititeetteja (vaikkapa Crohnin tauti tai epilepsia), vaan ainoastaan lihas- ja nivelvaivoja. "Hyvänlaatuista hypermobiliteettia" sairastava voi kuolla EDS-komplikaatioon, mikä ei kuulosta enää kovin hyvänlaatuiselta.
Hyvänlaatuisen hypermobiliteetin diagnoosilla ei yleensä tee juuri mitään.
Erotusdiagnoosi
Usein on vaikea arvioida, onko kyseessä pelkkä EDS (ja POTS/dysautonomia ja/tai MCAS) vai EDS ja CFS yhdessä. Pelkkä EDS:kin voi aiheuttaa esimerkiksi uupumusta ja lihasheikkoutta ja POTS ja MCAS aiheuttaavat hyvin monenlaisia oireita. CFS voi alkaa äkillisesti, mutta joskus EDS:kin voi pahentua äkillisesti - ei kuitenkaan yleensä tunneissa, kuten CFS pahimmillaan. Virussairaudet voivat joskus laukaista POTS:n. EDS yksinään ei aiheuta esimerkiksi kuumetta, mutta ei siitä kärsi läheskään jokainen CFS-potilas muutenkaan.
Yleensä liikunta pahentaa CFS:ää selvästi pahemmin kuin pelkkää EDS:ää. CFS:ssä paheneminen voi tulla myös jopa reilun vuorokauden viiveellä, mikä muissa sairauksissa on poikkeuksellista. Monet CFS-hoidot eivät yleensä tehoa pelkkään EDS:ään, poikkeuksina autonomiseen hermostoon vaikuttavat hoidot ja happi. LDN:llä voi olla joitain edullisia vaikutuksia.
Osa potilaista hylkää kokonaan CFS-diagnoosin saatuaan EDS-diagnoosin ja päättää, että heillä onkin vain EDS. Tämä voi joskus olla psykologinen pärjäämismekanismi: hyljitystä diagnoosista vihdoin "oikeasti sairaaksi". Kannattaa kuitenkin miettiä, voisiko kyseessä olla silti molemmat, varsinkin jos on hyötynyt CFS-hoidoista.
Mutta enhän minä ole yliliikkuva?
EDS:ään voi liittyä hyvin voimakasta yliliikkuvuutta, sellaista että ihminen on koko ikänsä esitellyt muille, kuinka saa jalat niskan taakse ja toisen jalan varpaat toisen kantapäähän. Moni yliliikkuva ihminen ei koe olevansa erityisen notkea, vaan voi jopa tuntea olevansa jäykkä ja kömpelö, esimerkiksi lihaskireyden takia. Tyypillisimmin yliliikkuvia ovat usein kyynärpää ja sormet. Kyynärpää taipuu yli 180 astetta, sormia voi painaa reilusti taaksepäin ja peukalon saa painettua käsivarteen.
EDS:stä ja lievemmästä kollageenipoikkeavuudesta voi kuitenkin kärsiä silloinkin, vaikka ei olisi yliliikkuva. Kyseessähän ei ole nivelsairaus, vaan koko kehon ongelma. Myöskään venyvää ihoa ei vaadita.
Hoito
EDS:ään ei ole varsinaisia lääkehoitoja, fysioterapia ja ortoosit eli lihas- ja niveltuet ovat tärkeitä. Kipuja hoidetaan tarvittaessa kipulääkkeillä tai muilla kivun hoidossa käytetyillä lääkkeillä ja hoidoilla (esim. TENS ja akupunktio). Hyvin haurasihoiset voivat joutua välttämään esimerkiksi hierontaa. Useimpia EDS:n liitännäissairauksia voidaan hoitaa.
MCAS:ää voidaan hoitaa esimerkiksi oraalisella natriumkromoglikaatilla (Lomudal-tabletit), antihistamiineilla ja vatsahappoa vähentävillä H2-reseptorin salpaajilla kuten ranitidiini.
Suolaveden juominen voi auttaa verenpaineen nostamisessa ja parantaa oloa. Olo voi parantua, vaikka verenpaine ei olisikaan normaalia alhaisempi, ja sillä voi olla jopa paradoksaalisen oloisia vaikutuksia, esimerkiksi turvotuksen vähentäminen.
Dysautonomiaan, joka on monen EDS-potilaan pääongelma, voi saada apua esimerkiksi beetasalpaajista tai sympatomimeeteistä, kuten etilefriini tai erityislupalääke midodriini. Joillain sympatomimeetit toimivat erityisen hyvin dopaminergisten eli dopamiinia lisäävien tai dopamiinireseptoreihin sitoutuvien lääkkeiden kanssa.
Lääkäri Diana Driscoll on ehdottanut EDS:n hoidoksi asetatsoliamidia, joka mm. laskee kallonsisäistä painetta. Hän uskoo tällä olevan yhteyden POTS:ään ja MCAS:ään.
Eri lisäravinteiden vaikutusta EDS:ään tunnetaan huonosti. Jotkut suosittelevat syömään C-vitamiinia, jolla on yleisesti edullinen vaikutus kollageeniin, mutta ei ole tietoa, onko siitä todella apua EDS:ssä. Sivuston ylläpitäjä on pohtinut, auttaisiko hevoskastanja, joka vahvistaa verisuonia. Ainakin nesteturvotukseen ja MCAS:n aiheuttamaan nokkosihottumaan siitä voi olla apua.
Jotkut ovat sitä mieltä, että EDS on vahvasti yhteydessä synnynnäisiin MTHFR-mutaatioihin. Ilman riittävää folaattia ja B12-vitamiinia DNA voi metyloitua tavoilla, joka pahentaa geenimutaatioiden vaikutuksia. Etenkin metyylifolaattia eli aktiivista folaattia on suositeltu ja moni CFS-verkossa onkin saanut siitä apua, usein paljonkin. Tällöin foolihappoa kannattaisi luultavasti välttää.
EDS:n diagnoosi
Hypermobiilin EDS:n diagnoosi on kliininen eli oirekuvaan ja historiaan perustuva. Vaikka sairaus on geneettinen, sen voi aiheuttaa lukuisia eri geenimutaatioita useissa eri geeneissä, eikä useimpia niistä vielä tunneta. Muiden EDS-muotojen kohdalla diagnostiikassa voidaan käyttää myös geenitestejä. Yleensä diagnoosin saaminen vaatii, että myös suvussa on havaittu samanlaisia oireita.
Beightonin kriteerit ovat virallinen tapa diagnosoida yliliikkuvuutta. Monella on kuitenkin yliliikkuvuutta, joka ei näy näillä kriteereillä.
EDS:ää diagnosoivat lähinnä fysiatrit, etenkin Harri Hämäläinen ja Seppo Villanen. Hämäläinen tuntee näistä paremmin CFS:ää. CFS-lääkäri Olli Polo tuntee EDS:n hyvin, mutta ei halua tai voi sitä tällä nimellä diagnosoida, koska ei ole fysiatri. Joskus hän on käyttänyt määrittämättömän systeemisen sidekudossairauden (M35.9) diagnoosia. Tämän diagnoosin käytännön vaikutuksista ei ole tietoa. Monet lääkärit diagnosoivat mieluummin hyvänlaatuisen hypermobiliteetin kuin EDS:n.
Myös esimerkiksi jotkut perinnöllisyyslääkärit diagnosoivat EDS:ää.
Koska EDS:ään ei ole lääkehoitoja, moni miettii, kannattaako diagnoosin hankkimiseen sitten panostaa, vaikka sairautta vahvasti epäilisikin. Se, ettei EDS:ään ole lääkkeitä ei kuitenkaan tarkoita, ettei sille voi tehdä mitään, ja onhan moniin sen liitännäissairauksiin lääkkeitäkin. Fysioterapia ja liikunta (joka auttaa vahvistamaan lihaksia ja siten vähentämään nivelongelmia) eivät CFS-potilaalta välttämättä onnistu, mutta ainakin erilaisia niveltukia, tukisukkia, tukipohjallisia ja muita apuvälineitä voi tarvittaessa saada. Moni saa niistä selvää apua.
Sairausetuuksia kuten sairaseläkettä tai vammaistukia on CFS-diagnoosilla usein vaikea saada. EDS on, vaikkakin huonosti tunnettu sairaus, yleisesti tunnustettu, ja sillä saa yleensä tarvittaessa sairausetuuksia. Myös lääkärikäynnit voivat sujua miellyttävämmin, kun papereissa on tällainen diagnoosi - vaikka joidenkin lääkäreiden mielissä CFS kummasti häivyttääkin muut vaikeat diagnoosit kokonaan. Etenkin kipuihin voi saada paremmin hoitoa.
Tieto EDS:stä on tärkeä myös, jos suunnittelee raskautta tai tarvitsee leikkaushoitoa. Siitä voi olla hyötyä myös, jos omilla lapsilla tai muilla sukulaisilla on vastaavia vaivoja, kuten todennäköisesti onkin.
EDS-diagnoosin saaneen tai EDS:ää epäilevän kannattaa olla yhteydessä Suomen EDS-yhdistykseen.
Lähteitä
Castori M, Celletti C, Camerota F ym. Chronic fatigue syndrome is commonly diagnosed in patients with Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type/joint hypermobility syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2011 May-Jun;29(3):597-8.
Rowe PC, Barron DF, Calkins H ym. Orthostatic intolerance and chronic fatigue syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. 1999 Oct;135(4):494-9.
Nijs J, Aerts A, De Meirleir K. Generalized joint hypermobility is more common in chronic fatigue syndrome than in healthy control subjects. J Manipulative Physiol Ther. 2006 Jan;29(1):32-9.
Barron DF, Cohen BA, Geraghty MT ym. Joint hypermobility is more common in children with chronic fatigue syndrome than in healthy controls. J Pediatr. 2002 Sep;141(3):421-5.
Danese C, Castori M, Celletti C ym. Screening for celiac disease in the joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type. Am J Med Genet A. 2011 Sep;155A(9):2314-6.
Wallman D, Weinberg J, Hohler AD. Ehlers-Danlos Syndrome and Postural Tachycardia Syndrome: a relationship study. J Neurol Sci. 2014 May 15;340(1-2):99-102.
De Wandele I, Rombaut L, Leybaert L ym. Dysautonomia and its underlying mechanisms in the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2014 Aug;44(1):93-100.
Coplan J, Singh D, Gopinath S ym. A Novel Anxiety and Affective Spectrum Disorder of Mind and Body-The ALPIM (Anxiety-Laxity-Pain-Immune-Mood) Syndrome: A Preliminary Report. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2015 Spring;27(2):93-103.
Vounotrypidis P, Efremidou E, Zezos P ym. Prevalence of Joint Hypermobility and Patterns of Articular Manifestations in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Res Pract. 2009;924138.
Sinibaldi L, Ursini G, Castori M. Psychopathological manifestations of joint hypermobility and joint hypermobility syndrome/ Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type: The link between connective tissue and psychological distress revised. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015 Mar;169C(1):97-106.
Vilisaar J, Harikrishnan S, Suri M ym. Ehlers-Danlos syndrome and multiple sclerosis: a possible association. Mult Scler. 2008 May;14(4):567-70.
Sheen VL, Jansen A, Chen MH ym. Filamin A mutations cause periventricular heterotopia with Ehlers-Danlos syndrome. Neurology. 2005 Jan 25;64(2):254-62.
Verrotti A, Spartà MV, Monacelli D ym. Long-term prognosis of patients with Ehlers-Danlos syndrome and epilepsy. Epilepsia. 2014 Aug;55(8):1213-9.
Sieg KG. Autism and Ehlers-Danlos syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992 Jan;31(1):173.
Takei A, Mera K, Sato Y ym. High-functioning autistic disorder with Ehlers-Danlos syndrome. Psychiatry Clin Neurosci. 2011 Oct;65(6):605-6.
Tinkle BT, Bird HA, Grahame R ym. The lack of clinical distinction between the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome and the joint hypermobility syndrome (a.k.a. hypermobility syndrome). Am J Med Genet A. 2009 Nov;149A(11):2368-70.
Lyons JJ, Yu X, Hughes JD ym. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet. 2016 Dec;48(12):1564-1569.
Krahe AM, Adams RD, Nicholson LL ym. Features that exacerbate fatigue severity in joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome - hypermobility type. Disabil Rehabil. 2017 May 9:1-8.